上个世纪末，拉米夫定作为第一个应用于乙肝治疗的核苷（酸）类药物，开创了病毒性肝炎治疗的新纪元。目前，被批准用于临床的包括拉米夫定（LVD）、阿德福维酯（ADV）和恩替卡韦（ETV），对于大多数慢乙肝患者，单用任何一个核苷（酸）类药物都能在短时间内迅速抑制病毒复制，但是由于耐药HBV毒株的出现，药物作用常常不能持久，虽然不适当用药、药物副作用等一系列因素都会影响核苷（酸）类药物的治疗效果，但病毒变异和耐药仍然成为治疗失败的最重要的因素。因为现有的治疗选择有限，此类药物的失败提出了乙肝重大的临床挑战。
由于在推荐疗程内，只有少数患者可以获得持续的病毒抑制，所以绝大多数乙肝患者都需要接受长期的抗病毒治疗，由此伴随而来的治疗费用问题，药物的长期副作用问题，最重要的是耐药株的出现。选择性耐药突变主要与以下几个方面有关：（1）受感染细胞的持续存在并含有HBV cccDNA；（2）病毒突变频率；（3）抗病毒药物作用位点的易变性；（4）药物的选择压力；（5）病毒数量和复制率，是否伴有免疫缺陷；（6）耐药株的生存能力[1]。
HBV耐药机制
HBV具有较高的复制率，每天大约可以产生1011的病毒颗粒[2]，HBV在体内复制需要经过逆转录过程，逆转录酶缺乏校正功能，因此HBV复制中的天然复制错误率比其他DNA病毒高10倍左右，发生变异的频率为（1.4~3.2）×10-5核苷酸替换/位点/周期[3]，这相当于每天产生1010次点突变。由于HBV基因在复制过程中不断产生天然变异，从而在HBV感染者体内常常形成一群基因十分相似、但不完全等同的病毒株组成的准种（quasispecies）。核苷（酸）类药物治疗时，选择性突变的出现受到药物抗病毒能力的影响[4]。抗病毒活性较低的药物不能对病毒产生足够强的选择压力，即体内的优势株不能被显著抑制，非耐药的发生率不高；相反，如果彻底抑制病毒复制，则耐药株也无法复制，更没有可能出现耐药。
